Ръководство за имунотерапия при COVID-19

Научно проучване от 21 януари 2022 г.

В началото на пандемията, редица лекари избягваха кортикостероидите, като имуномодулиращо лечение за, COVID-19, но с времето те се превърнаха в стандарт (SoC) за лечение на заболяването, като зад това има  солидни доказателства, базирани на научни проучвания.

Имунна патофизиология на COVID-19

COVID-19 е доста сложно заболяване, при което респираторните отговори, които са свързани с вирусната репликация, показват, че инфекцията със SARS-CoV-2 е много вероятно да генерира широко нерегулиран имунен отговор.

Причините за болестта е инфекция със SARS-CoV-2 и първите стъпки на инфекцията са относително еднакви при повечето пациенти, a характиристиките на COVID-19 се увеличава със силата на заболяването и до голяма степен се определя от променливостта на имунния отговор на гостоприемника при нивото на медиатори и ефектори.

Инфекцията със заболяването се образува, когато шиповият гликопротеин на SARS-CoV-2 се свърже с рецептора на човешкия ангиотензин-конвертиращ ензим-2 (ACE-2) на повърхността на епителната клетка, като трансмембранната протеаза серин 2 на гостоприемника (TMPRSS2) насърчава навлизането на вирус в клетката.

Последващото производство на имунни медиатори като цитокини и комплемент – произвеждани локално в умерени количества – е от съществено значение за борбата с инфекцията.

При пациенти с тежък COVID-19, ниската експресия на HLA-DR върху циркулиращите моноцити (маркер за имуносупресия), е ясно изразена.

В допълнение към това намаляване на броя на лимфоцитите, тяхната функция и капацитет да отделят интерферони тип II също са силно засегнати при пациенти с тежък COVID-19.

Тромби се появяват, когато хиперкоагулацията, увреждането на ендотела и застоя на кръвта е с близки нива, като тези състояния често се срещат при тежък COVID-19. Впоследствие често се съобщава за артериални и венозни тромбоемболии: проучванията показват, че между 21% и 69% от пациентите с тежък COVID-19 развиват тромбоемболични усложнени.

Смята се, че възпалителните процеси имат важна роля в индуцирането на тромбоемболични процеси, водещи до тежки усложнения. В по-късни фази пациентите могат да развият белодробна фиброза или да влязат в по-хронична фаза, известна като продължителен COVID.

Като цяло, патофизиологията на COVID-19 е сложна, включваща взаимодействие между хипервъзпаление, дефектна лимфоцитна функция, ендотелна дисфункция, тромбоемболични усложнения и фиброзни процеси в белите дробове.

Имунотерапия за COVID-19

Още с началото на пандемията с COVID-19 се изясни, че дисрегулацията на имунните отговори срещу SARS-CoV-2 е една от основните характеристики на патогенезата на заболяването, особено при пациенти с тежко заболяване.

Антивирусни имунотерапии (анти-тригери)

Елиминирането на вируса възможно най-рано може да предотврати или ограничи каскадата от имунна дисрегулация и следователно тежестта на заболяването.

 Един аспект, който е важно да се спомене, е, че новите проучвания предоставят важна информация за антивирусна терапия, като ремдесивир и молнупиравир при COVID-19. 

Въпреки това, тъй като те не се считат за имуномодулиращи лекарства, няма да се фокусираме върху тяхната употреба, а върху изследванията, използващи имунотерапевтични лекарства.

 Елиминирането на имунно-базирани вируси с поликлонална реконвалесцентна плазма или човешки моноклонални антитела срещу шиповия протеин на SARS-CoV-2 може да предотврати инфекция при податливи хора в риск или може да подобри резултатите при тези, които са установили COVID-19

Има относително солидни данни за ефикасността на реконвалесцентна плазма, когато плазмата с висок титър се използва в началото на тежка инфекция.

При имунокомпрометирани пациенти и по-възрастни пациенти, които може да са имуносесцентни 32 , ранното приложение на реконвалесцентна плазма изглежда потенциално полезно, въпреки че това се основава на по-малки проучвания с по-малко включени пациенти.

Друга стратегия е използването на моноклонални антитела, които се различават от реконвалесцентната плазма, тъй като действат срещу една предварително определена цел, като шиповия протеин, с висока неутрализираща активност. 

При високорискови амбулаторни пациенти, комбинацията от бамланивимаб и етесевимаб намалява хоспитализациите, свързани с COVID-19, намалява вирусния товар и продължителността на заболяването и намалява смъртността.

Имунотерапии, насочени към имунни медиатори на защитата на гостоприемника

Имунният отговор може също да бъде модулиран чрез насочване към медиаторите, които се задействат от вируса и които задвижват няколко ефекторни механизма .

Те могат да бъдат неспецифични и широки, като кортикостероиди, или много насочени, като например инхибиране на един специфичен цитокин.

Кортикостероиди

В ретроспективно научно проучване на 201 пациенти, приети с потвърдена пневмония COVID-19 в Ухан, Китай, в началото на 2020 г., лечението с метилпреднизолон е свързано с намален риск от смърт (коефициент на риск, 0,38; 95% CI, 0,20–0,72) сред пациентите с остър респираторен дистрес синдром (ОРДС).

Наблюдението, че благоприятните ефекти на стероидите са значителни при по-болни пациенти, може да се обясни с плейотропните ефекти на стероидите, които са насочени към различни патофизиологични компоненти на COVID-19, присъстващи при тежко заболяване.

Инхибитори на киназа

Тирозин киназите също имат плейотропни ефекти и се разглеждат като атрактивни цели при лечението на COVID-19, като се има предвид тяхната установена лекарствена способност и факта, че повечето инхибитори на тирозин киназа имат добре познат клиничен профил на безопасност .

Инхибиторите на тирозин киназа могат да блокират цитокиновите сигнални пътища и много имунни ефекторни пътища.

Проучване направено на 1033 възрастни, хоспитализирани с COVID-19, които са били разпределени на случаен принцип да получават перорален барицитиниб (инхибитор на Janus тирозин киназа (JAK)) или плацебо за период до 14 дни, показа, че пациентите, получаващи барицитиниб, са имали по-кратко време до възстановяване от пациентите в групата на плацебо (средно 7 срещу 8 дни) 45 .

Важно е, че ефектът е по-изразен в подгрупата, която изисква кислород с висок поток или неинвазивна вентилация в сравнение с тези, които получават плацебо (10 срещу 18 дни).

Във фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с 1525 участници, 764 са получили барицитиниб и 76 са получили плацебо 46.

Наблюдава се относително намаление на смъртността с 38,2%, като 28-дневната смъртност от всички причини е 8% за барицитиниб и 13% за плацебо с коефициент на опасност 0,57 (95% CI 0,41–0,78).

🤓 zdraveplus.com има строга Редакционна политика и разчита на рецензирани научни проучвания, академични изследователски институции и медицински асоциации при създаването на всяка една своя статия.

Автори на проучването :Frank L. van de Veerdonk, Evangelos Giamarellos-Bourboulis, Peter Pickkers,